儿童孤独症的遗传学进展

 时间:2018-09-30 15:16:11 贡献者:中国学术期刊网

导读:中国儿童保健杂志 2 0 1 2年0 4 月第 2 0 卷第 4 期  C J CHC A P R. 2 0 1 2, V o l 2 0, N o . 4    3 4 7 【 综述与讲座 】( ) 文章编号 : 1 0

健康热点 疾病 儿童孤独症  遗传学孤独症患儿家族中孤独症和语言障碍
健康热点 疾病 儿童孤独症 遗传学孤独症患儿家族中孤独症和语言障碍

中国儿童保健杂志 2 0 1 2年0 4 月第 2 0 卷第 4 期  C J CHC A P R. 2 0 1 2, V o l 2 0, N o . 4    3 4 7 【 综述与讲座 】( ) 文章编号 : 1 0 0 8 6 5 7 9 2 0 1 2 0 4 0 3 4 7 0 4 - - -儿童孤独症的遗传学研究进展) 刘漪 , 张燕霞 , 禹顺英 , 杜亚松   ( 上海交通大学医学院附属精神卫生中心 , 上海  2 0 0 0 3 0中图分类号 : R 7 4 9. 9 4   文献标识码 : B言语障碍及刻板重复行为 为 主 要 特 征 的 一 种 儿 童 广 泛 性 发 育 障 碍 , 常合并精神    摘   要 :   儿童孤独症是以社交障碍 、 发育迟滞 、 感知觉和情绪等方面异常 。

至今 , 儿童孤独症的发病原 因 和 机 制 仍 不 清 楚 , 目前对于儿童孤独症的病因研究主 要侧重于揭示其遗传机制 , 认为孤独症是多基因遗传性疾病 , 本文综述了近年来国际上对儿童孤独症的遗传学研究进展 。

关键词 :   儿童孤独症 ;遗传学 ;广泛性发育障碍是起病于婴 a u t i s m i n c h i l d h o o d)    儿童 孤 独 症 (     幼儿期的广泛性 发 育 障 碍 ( e r v a s i v e d e v e l o m e n t a l   p p , 的一 种 类 型 , 自1 d i s o r d e r P D D) 9 4 3年美国儿童精 神病医生 L 对 e o K a n n e r首次报道儿童孤独症以来 ,   其病因的研究 重 心 一 直 放 在 生 物 学 与 心 理 学 方 面 , 直到 2 0 世纪 7 0 年代以后的双生子研究为儿童孤独 目前对于儿童孤独症 症取得了确凿 的 遗 传 学 证 据 , 的病因研究主要侧重于揭示其遗传机制 。

在儿童孤 独症患者中发 现 的 染 色 体 异 常 、 孟德尔遗传模式以 及基因组扫描和候选基因研究的成果有助于进一步 了解儿童孤独症谱系障碍的复杂的遗传学病因 。

1  儿童孤独症的遗传基础 既往的研究 证 据 线 索 支 持 遗 传 因 素 是 A S D的 重要致病因素 。

首先 , 越来越多的文献表明 , 在某些基因上的突1] 。

其 变或结构变 异 可 以 极 大 地 提 高 疾 病 的 风 险 [, 的重排 、 重复及 缺 失 等 ) 尤其是低功能及伴有生理 还 缺陷的儿童孤 独 症 。

研 究 发 现 无 论 是 新 发 生 的 , 是家系遗传性的染色体细胞遗传学异常都可能与微 , 小躯体 异 常 ( 数量 m i n o r a n o m a l i e s MP A) h s i c a l     p y , 增加有关 虽然 已 发 现 了 躯 体 异 常 的 严 重 程 度 与 染 但是儿童孤独症 MP 色体重排之间的直接相关性 , A [ 3] ( 的发生率目前仍不能确定 。

HM  等 O z e n 2 0 1 0) g 的一 项 荟 萃 分 析 发 现 , 儿 童 孤 独 症 MP A 的发生率 更高 , 意 味 着 儿 童 孤 独 症 中 的 MP A 至少部分与该 提示这类患者可能易患该疾 疾病的发生风 险 有 关 , 病 。

传统 的 细 胞 遗 传 和 分 子 学 方 法 发 现 了 大 量 随着荧光原位杂交( A S D 相关的染 色 体 异 常 , f l u o - , 、 多重连接依赖 r e s c e n t i n s i t u h b r i d i z a t i o n F I S H)       y 探 针 扩 增 (m u l t i l e l i a t i o n d e e n d e n t r o b e a m-   -     p g p p , 技 术、 微阵列比较基因组杂交 ML P A) l i f i c a t i o n p ( , a r r a c o m a r a t i v e h b r i d i z a t i o n a C GH) e n o m i c     - y p y g   及高分辨 率 的 D 甚至在儿童 NA 芯 片 技 术 的 出 现 , 孤独症相关基因上发现了亚显微水平的拷贝数变异 ( , 。

虽然几 乎 在 所 有 的 c o n u m b e r v a r i a n t s C NV)   p y   [ 4] 染色体上都发 现 了 结 构 异 常 , 但是只有一部分染 色体异常发生 频 繁 高 , 即意味着一个特异的儿童孤 其中最为常见的是染色体1 独症基因的存 在 , 5 1 1 - q 该 染 色 体 的 结 构 异 常 能 解 释 约 1% 的 儿 童 孤 独 1 3, ] 5 7 - ,另 外 染 色 体 2 症 病 例[ 3 7, 7 3 1, 2 2 1 1. 2, q q q[] 2 2 1 3. 3 的缺失也较常见 7 。

q家系研究发 现 儿 童 孤 独 症 存 在 明 显 的 家 族 聚 集 次, 现象 , 在一个先证者家系中 , 患者同胞可能被诊断为 儿童孤独症的相对风险至少是人群患病率的 2 5倍。

第三 , 与对照组相比 , 儿童孤独症患者的父母和兄弟 姐妹更可能表 现 出 轻 微 的 认 知 或 行 为 缺 陷 特 征 ( 即 , 如社交困难 、 显著内向等 , 在先证者中也能观 B A P) 察到类似的认 知 或 行 为 特 征 。

第 四 , 双生子研究显 示, 同卵双生子的同病率高达6 而异卵双生子 0% , 同病率则为 0% 。

当 B 同卵双 A P 也 被 纳 入 评 估 时, 异卵双生子同病率增加 生子的同病率增加 到 9 2% ,[] 到1 遗传度可达 9 0% , 1% ~9 3% 2 。

3  拷贝数变异 亚显微水平的染色体结构变异即为拷贝数变异 ( , , 是指在人类基因组 c o n u m b e r v a r i a n t s C NV)   p y   ( 中广泛存在的 , 从1 碱基对 ) 到数百万 b 0 0 0b   p p范 围内的缺失 、 插入 、 重复和复杂多位点的变异 。

研究 发现 C NV 可以解释约 1 0% 以上的原发儿童 孤 独 症] 8 1 2 - , 病例 [ 由于许 多 C 因而被认 NV 有 很 大 效 应 值 ,2  染色体结构异常 约在 7% 的 儿 童 孤 独 症 病 例 中 发 现 了 与 A S D 相关的细胞遗 传 学 可 见 的 染 色 体 异 常 ( 包括染色体【 ) 基金项目 】国家基础研究 9 7 3 项目 ( 2 0 1 0 C B 5 2 9 6 0 2 【 , 作者简介 】刘漪 ( 女, 副 主 任 医 师, 在 职 硕 士, 研究方向为儿 1 9 7 2 -) 童青少年精神病与精神卫生 。

【 : 通信作者 】杜亚松 , E-m a i l a s o n d u@y a h o o . c o m. c n y g为足 以 导 致 A S D 的 发 生 。

有 研 究 发 现 约 5% ~ 1 0% 的儿童孤独症先 证 者 中 发 现 的 C NV 是 重 新 突

儿童孤独症的遗传学进展

3 4 8中国儿童保健杂志 2 0 1 2年0 4 月第 2 0 卷第 4 期  C J CHC A P R. 2 0 1 2, V o l 2 0, N o . 4    , 变而来的 ( 即d 即不是从父母那儿传递 e n o v o C NV)   下来的 , 而是在生殖细胞中重新发生的[ ] 1 1, 1 3锁研究结果的不可重复性可能与儿童孤独症表型或 不同研究小组分析方法的不 基因型的异质 性 有 关 , 同也可能会导致研究结果的难以比较性 。

为了解决儿童 孤 独 症 的 异 质 性 差 异 , 有研究者 如性别 、 发育倒退现 对患者的临床特点进行了分层 , 象、 强迫 -冲 动 行 为 的 严 重 性 及 语 言 发 育 延 迟 、 I Q 等, 尽管该方法降低了样本量 , 但是发现当只考虑男 性近亲家属或语 言 发 育 延 迟 的 时 候 , 1 7 1 1、 2 q q与 儿 童孤独症的 关 联 强 度 得 到 了 加 强 , 1 0 1 2、 1 6 2 3与 p q 言 语 与 操 作 智 商) 存在很强的连锁关 I Q差异 ( [ 2 2] 系 。

还有研究通过 分 析 如 非 言 语 性 的 社 交 能 力 、 说第一个单词或词组的年龄等数量性状来降低异质 结果发现 7 性, 3 5 与说第一个单词或词组的年龄相 q 关 。

大样本的全 基 因 组 关 联 研 究 , 虽然该方法忽略 了表型的轻微 差 异 , 有望通过计算统计效能可克服 儿童孤独症的异质性 , 但是结果却令人失望 , 虽然发[3] [4] 和5 可能是儿童孤独症的易感区 现5 1 42 1 52 p p ] 2 5 。

域, 但是该结果未能其他研究中得到进一步验证[, 然而 , 约在1 %~ 2 % 的 健 康对照组织中也发现了上述 C N V。

因此 , 这些 C N V 与儿童孤独症之间没有必然的因果 关系 , 故而推测部分 C N V 只是复杂的遗传危险因素 , 具有中等程度的效应值 、 可变的外显率和表现度 。

由于 大 部 分 C 故不能很好的 NV 是 新 发 生 的 , 解释儿童孤独 症 家 族 聚 集 的 现 象 。

近 几 年 来 发 现 , 在某些情 况 下 , 未患病的父母遗传下来的 C NV 也 能导 致 儿 童 患 病 , 如位于1 6 1 1和1 5 1 1 1 3上的 - p q C NV 等 ( ) 发现约有1% 的 2 0 0 9 儿童 孤 独 症 患 者 在 1 该 6 1 1. 2 存 在 缺 失 或 重 复, p , C NV 通常是新发生的 但是也可以通过常染色体 显 性遗传方式由 父 母 遗 传 至 子 女 。

在 其 他 疾 病 中 , 如[ 1 1] [ 1 4]。

L A  W e i s s等精神分裂症 、 双相 障 碍 、 癫 痫 发 作、 A DHD 和 阅 读 障 碍以及未患病的其 他 家 属 成 员 中 也 发 现 有 1 6 1 1. 2 p C NV 的 存 在 。

1 5 1 3. 3的缺失与重复最初被 q 发现与精神发育迟 滞 ( 及脑电图( 异常有 MR) E E G)[ ] 1 5 1 6 -[7] ( 关, 但 是 AT 在一个复杂 P a n a m e n t a等 1 2 0 0 9)   g 的儿童孤 独 症 家 系 中 发 现 了 约 2 M b母系遗传的5  候选基因分析 儿童孤独症候选基因的选择主要基于连锁研究 尤其是在胎儿大 结果或基因表 达 产 物 的 功 能 信 息 , 脑发育过程 中 的 功 能 信 息 。

7 2 2 3 3是基因组扫描 - q 研究结果 中 重 复 性 最 好 的 儿 童 孤 独 症 连 锁 区 域 之 一, 儿童孤独症的许多候选基因都位于该染色 体区 , ) 、 、 包括在该区域 P I K 3 C G( 7 2 2 R E L N( 7 2 2) N R - q q ) ) 、 ) 和L C AM( 7 2 2 . 3 AM B 1( 7 3 1 . 1 WNT 2( 7 3 1. 2 q q q 、 以及 F O X P 2 ( 7 3 1) G RM 8( 7 3 1) 7 4、 U B E 2 H q q ( ) 等, 7 3 2 WNT 2 在不 同 发 育 期 间 可 在 不 同 组 织 内 q 表达 , 特别是在神经系统发育过程中 。

T h o m a s W a s   - ) 在两例同 胞 对 家 系 中 都 发 现 了 WNT s i n k等( 2 0 0 1 2 。

, 基因的突 变 存 在 此 外 WNT 信 号 的 传 递 取 决 于 在一项敲除 小 鼠 D D V L 蛋白家族 , v l基 因 的 研 究 中 发现该信号传 递 的 障 碍 可 降 低 小 鼠 的 社 交 互 动 , 如 睡觉时不再挤堆 、 不再装饰鼠笼及减少育儿行为等 。

) , 是 一 个 大 的 分 泌 糖 蛋 白, 在大 R E L N( r e e l i n 脑皮质 、 海马 、 小脑和脑干核板状结构的发育中主要 负责神经细胞 的 迁 移 和 产 生 神 经 连 接 , 在儿童孤独 并且 症的关联研究 中 发 现 与 儿 童 孤 独 症 显 著 相 关 , ) 一个切割突变 ( 可导致一种常染 s l i c i n m u t a t i o n s p g   色体隐形遗传 的 无 脑 回 畸 形 ( 通常由于神经元迁移 。

异常引起 ) F O X P 2 基因是 第 一 个 被 发 现 与 人 类 发 展 语 言 这个基因发生突变会影响语言能 能力有关的基 因 , 力, 故认为是一 个 儿 童 孤 独 症 的 易 感 基 因 。

该 基 因 的编 码 蛋 白 是 包 含 有 一 个 多 谷 氨 酸 通 道 和 一 个随后的研究也发现了该 1 5 1 3. 3 微 缺 失 的 存 在, q C NV 与 A S D 的 相 关 性 。

有 研 究 显 示 CHR NA 7基 因的单倍剂量不足是多数 1 5 1 3. 3 缺失综合征中表 q 当 现出神经发育 异 常 的 致 病 因 素 。

值 得 注 意 的 是 , 这些 C C NV 是由父母遗传时 , NV s也可以出现在未 患有儿童 孤 独 症 的 家 系 成 员 中 , 这种 C NV 也 不 存 在与 A S D 之间必然的因果关系 。

总之 , 无论是新发生的还是父母遗传下来的 C NV 都显示出 来 与 A S D 之 间 不 同 程 度 的 关 联 性。

这些 C NV 通 常 位 于 特 定 位 点 上 如 1 2 1. 1, 1 5 1 1. q q , , 2 1 3. 1 1 5 1 3. 2 1 3. 3 1 6 1 1. 2, 1 7 1 2和2 2 1 1. 2 - - q p q q , 等 。

另外 , 位于一个或小部分基因上的常见 C 包 N V , , , 括N R X N 1 C N T N 4 N L G N 1 A S T N 2和 P T C H D 1和[ 0, ] 1 4, 1 8 2 1 - 。

D D X 5 3 也与 A S D 存在一定相关性 9-14  全基因组扫描 不管是单基因 疾 病 还 是 多 基 因 疾 病 , 通常是先 ) , 行全基因组扫 描 ( 将疾病相关位 s c a n n i n e n o m e   g g 然后再行候选基因策略 点定位于染色 体 某 个 区 域 , 或连锁不平衡分析 , 可确定致病基因位点 。

虽然目前已有大量连锁研究发现几乎在每条常 染色体 , 包括 X 染色 体 上 存 在 了 与 儿 童 孤 独 症 相 关 的风险区域 , 但是不同研究团队之间很少能得到重 , , 其中 7 及1 复的结果 , 2 7 q q q与 儿 童 孤 独 症 之 间 的 其他染色体区域如5 连锁关系得 到 了 重 复 验 证 , p, , , 1 3 4 1 9 1 3 也 得 到 了 一 些 颇 有 意 义 的 结 果。

连 q q p

儿童孤独症的遗传学进展

中国儿童保健杂志 2 0 1 2年0 4 月第 2 0 卷第 4 期  C J CHC A P R. 2 0 1 2, V o l 2 0, N o . 4    3 4 9它可能调控许多其它 D NA 叉头结合域的转录因子 , 的蛋白 , 故而并不认 为 F o x 2基因是直接造成儿童 p 孤独症的基因 。

虽然在国外的几项复杂家系的儿童 孤独症关联研究中 未 发 现 F O X P 2与儿童孤独症的 相关性 , 但在中 国 汉 族 人 群 中 却 发 现 它 可 能 与 儿 童 孤独症有关 。

/A 候选染色体区1 5 1 1 1 3( P r a d e r i l l i n - -W - q ) e l m a n 综合征相关区域 是儿童孤独症中最常见的 g 连锁研究发现该区域可能与 一个染色体异 常 区 域 , 儿童孤独症之间存在连锁信号 。

该染色体区富含基 , 包 括 γ-氨 基 丁 酸 ( 因, a m i n o b u t r i c a c i d a mm a -   y g 受体基 因 , 在 中 枢 神 经 系 统, 该基因可在突 GA B A) 触前和突 触 后 神 经 元 部 位 表 达 。

由 于 GA B A 是兴奋性神经通路 的 抑 制 性 神 经 递 质 , 并且在神经发育 早期就有表达 , 故很可能与儿童孤独症的发生机制 有关 。

几项 GA B A s受体 基 因 的 关 联 研 究 发 现 该 基 因与儿童孤独 症 之 间 存 在 显 著 相 关 性 , 但是这一结 果重复性较差 。

此 外 , 该染色体区内其他可能与儿 童孤 独 症 相 关 的 基 因 还 包 括 有 U B E 3 A、 AT P 1 0 C 等。

后细胞调    突触细胞 粘 附 因 子 通 过 连 接 突 触 前 、 并且通过形成特异性的突触功能 节突触传递信 号 , 来决定神经网 络 的 特 性 。

近 1 0年来提出了突触结 构异常或功能失衡可能通过造成脑功能紊乱导致儿 因此突触相关基因 , 特别是突触细 童孤独症的发生 , 胞粘附因子 NR X N s L GN s S HANK 3 构成的突触 -N -表 1  已知和公认的儿童孤独症基因 ( 根据发病机制排列 ) e n e T a b l e 1 K n o w n a n d a c c e t e d i n a u t i s m             g p蛋 白 质 名 称( 功 能) 神 经 细 胞 粘 附 和/或 突 触 功 能 突 触 的 形 成 和 功 能) N e u r o l i i n 3(     神 经 连 接 蛋 白 3,   g 突 触 的 形 成 和 功 能) N e u r o l i i n 4(     神 经 连 接 蛋 白 4,   g 与神经连接蛋白相互作用参与突触信号传递) n e u r e x i n 1(     轴 突 蛋 白 1,   构成突触后致密体 并与神经连接蛋白结合) H 3 和 多 样 锚 蛋 白 重 复 域 3, S H 3a n d m u l t i l e a n k r i n r e e a t d o m a i n s 3(    S           p y p ( 在突触处与接触蛋白相互作用涉及神经元迁移) c o n t a c t i n a s s o c i a t e d r o t e i n l i k e 2 l i k e 5     接 触 蛋 白 关 联 蛋 白 样 2,     -     p 接 触 蛋 白 3, 表达于神经系统的粘附分子) C o n t a c t i n 4; C o n t a c t i n 3(     接 触 蛋 白 4,     一个与钙粘蛋白相关的神经受体: 可能在特定的细胞与细胞连接的建立和功能中发 0, 1 0( r o t o c a d h e r i n   原粘蛋白1   p 挥重要作用, 这是前脑轴突生长必需的) n e u r o n a l c e l l a d h e s i o n m o l e c u l e   神经元细胞附着分子,         调控神经元活性 ) ( G 结 合 蛋 白 1( m e t h l G b i n d i n r o t e i n 1 C AN 甲 基 化 依 赖 的 的 转 录 抑 制 因 子 )   甲基 C -C - p y p g p   3 A, U b i u i t i n r o t e i n l i a s e E 3 A   泛素蛋白连接酶 E       q p g D e l e t e d i n a u t i s m)    儿童孤独症病例中缺失(     A t a x i n 2 b i n d i n r o t e i n 1A 2 B P 1 1 6 1     共 济 失 调 蛋 白 2 结 合 蛋 白 1,   -     g p p   神经发育基因 涉 及 中 脑 小 脑 发 育) e n r a i l e d h o m o l o 2(     成 锯 齿 状 同 源 物 2,   g g   涉 及 后 脑 发 育) 1, h o m e o b o x A 1(   同源框 A   涉 及 后 脑 发 育) 1, h o m e o b o x B 1(   同源框 B   ( 涉及神经元迁移的信号蛋白) r e e l i n   络丝蛋白, ( 涉及胚胎图式形成、 细胞增殖和细胞决定的信号蛋白) WE NT 2     无 翅 型 MMTV 整 合 位 点 家 族 成 员 2, 涉及胚胎发育及神经功能的转录因子) 2, f o r k h e a d b o x P 2(   叉头框 P     AR X h o m e o b o x e n e   无芒相关同源框基因,       g P a t c h e d d o m a i n c o n t a i n i n 1g e n e   含补缀域1基因,       g   钠离子通道 , , , , , 电压阀门, V I I s o d i u m c h a n n e l v o l t a e a t e d t e V I I a l h a   钠通道, α       g g y p p 同 源 异 构 体 9, N a +/ H+ e x c h a n e r i s o f o r m 9     钠/氢 交 换 剂 ,     g 钙离子通道 , , , 电压依赖, L 型, 1 C 亚基, c a l c i u m c h a n n e l v o l t a e d e e n d e n t L t e a l h a 1 Cs u b u n i t   钙通道, α   -       g p y p p , , 电压依赖, 1 H 亚基, c a l c i u m c h a n n e l v o l t a e d e e n d e n t a l h a 1 Hs u b u n i t   钙通道, α   -     g p p , , 电压依赖, 1 F 亚基, c a l c i u m c h a n n e l v o l t a e d e e n d e n t a l h a 1 Fs u b u n i t   钙通道, α   -     g p p 神经递质基因 ( 脑中主要的抑制性神经递质受体) GA B A r e c e t o r s u b u n i t s    γ-氨 基 丁 酸 受 体 亚 基 ,     p S e r o t o n i n t r a n s o r t e r    5 -羟 色 胺 神 经 递 质 转 运 体 ,     p 线粒体 / ( 线 粒 体 功 能 和 维 持 AT M i t o c h o n d r i a l a s a r t a t e l u t a m a t e t r a n s o r t e r P 水 平)     线 粒 体 天 门 冬 氨 酸/谷 氨 酸 转 运 体 ,     p g p 其他基因 o x t o c i n r e c e t o r   催产素受体,     y p , 1l a m i n i n b e t a 1   层粘连蛋白,   β 泛素连接酶和转录共激活因子) R I NG f i n e r r o t e i n 8(     环 指 蛋 白 8,       g p O X T R 3 2 6. 2   p L AMB 1 7 3 1. 1   q RN F 8 6 2 1. 3   p S L C 2 5 A 1 2 2 2 4   q GA B R B 3, GA B RA 5, GA B R G 3 1 5 1 1. 2 1 2   - q q S L C 6 A 4 1 7 1 1. 1 1 2   - q q C A C NA 1 C1 2 1 3. 3 p C A C NA 1 H1 6 1 3. 3 p C A C NA 1 FX 1 1. 2 3 p S C N 7 A2 q ( ) S L C 9 A 9 NHE 9 3 2 4 q E N 2 7 3 6   q HO XA 1 1 7 1 5. 3   p 2 2 HO X B 1 1 7 2 1   - q q R E L N 7 2 2   q WNT 2 7 3 1   q F O X P 2 7 3 1   q AR X X 2 2. 1 3   p P T CHD 1X 2 2. 1 1 p ME C P 2X 2 8 q U B E 3 A1 5 1 1 1 3 - q q ) D I A 1( c 3 o r f 5 8 3 q A 2 B P 1 1 6 1 3   p N L GN 3 XX 2 8 q N L GN 4 XX 2 2. 3 3 p NR XN 1 2 1 6. 3   p S HANK 3 2 2 1 3   q C NTNA P 2 7 3 6   q 2 5 C NTN 4, C NTN 3 6 2 6   - p p P C DH 1 0 4 2 8   q NR C AM 7 3 1   q 基 因/位 点

儿童孤独症的遗传学进展

3 5 0中国儿童保健杂志 2 0 1 2年0 4 月第 2 0 卷第 4 期  C J CHC A P R. 2 0 1 2, V o l 2 0, N o . 4     s n d r o m e r e i o n, a r e s t r o n l a s s o c i a t e d 7 1 1. 2 3W i l l i a m s       y g g y q   ] ( ) : w i t h a u t i s m[ J . N e u r o n, 2 0 1 1, 7 0 5 8 6 3 8 8 5.   - ] 1 2 e v D, R o n e m u s M, Y a m r o m B, e t a l. R a r e d e n o v o a n d  [  L             y   t r a n s m i t t e d c o n u m b e r v a r i a t i o n i n a u t i s t i c s e c t r u m d i s   -           - p y p [ ] ( ) : o r d e r s J . N e u r o n, 2 0 1 1, 7 0 5 8 8 6 8 9 7. - ] [ ] 1 3 e a u d e t A L. A u t i s m: h i h l h e r i t a b l e b u t n o t i n h e r i t e d J .  [  B         g y   ( ) : N a t  M e d, 2 0 0 7, 1 3 5 5 3 4 5 3 6. - ] 1 4 e i s s L A, S h e n Y, K o r n J M, e t a l. A s s o c i a t i o n b e t w e e n m i  [  W             - ] c r o d e l e t i o n a n d m i c r o d u l i c a t i o n a t 1 6 1 1. 2a n d a u t i s m[ J .           p p ( ) : N  E n l J  M e d, 2 0 0 8, 3 5 8 7 6 6 7 6 7 5.   - g ] 1 5 c C a r t h S E, M a k a r o v V, K i r o v G, e t a l. M i c r o d u l i c a t i o n s  [  M       y p   [ ] o f 1 6 1 1. 2a r e a s s o c i a t e d w i t h s c h i z o h r e n i a J . N a t G e n-           p p ( ) : e t, 2 0 0 9, 4 1 1 1 1 2 2 3 1 2 2 7. - ] , 1 6 o s e n f e l d J A, C o i n e r J B e a n i B A, e t a l. S e e c h d e l a s  [  R           p p g j j p y a n d r o b l e m s r e d o m i n a n t b e h a v i o r a l a r e t h e f e a t u r e s i n i n                 - p p d i v i d u a l s w i t h d e v e l o m e n t a l d e l a s a n d 1 6 1 1. 2m i c r o d e           - p y p [ ] l e t i o n s a n d m i c r o d u l i c a t i o n s J . J  N e u r o d e v  D i s o r d, 2 0 1 0,     p ( ) : 2 1 2 6 3 8. - ] 1 7 a n a m e n t a AT, W i n K, S a d i h i A k h a E, e t a l. A 1 5 1 3. 3  [  P           g g g q   ] m i c r o d e l e t i o n s e r e a t i n w i t h a u t i s m[ J . E u r J  H u m  G e n-       g g g   ( ) : e t, 2 0 0 9, 1 7 5 6 8 7 6 9 2. - ] 1 8 u c a n M, A b r a h a m s B S, K a i W, e t a l. G e n o m e i d e a n a l  [  B         -w   - y s e s o f e x o n i c c o n u m b e r v a r i a n t s i n a f a m i l b a s e d s t u d               -   p y y y   ] o i n t t o n o v e l a u t i s m s u s c e t i b i l i t e n e s[ J . P l o s G e n e t,           p g p y   ( ) : 2 0 0 9, 5 6 1 0 0 0 5 3 6. ] 1 9 l e s s n e r J T, K a i W, G u i i n C, e t a l. A u t i s m i d e e n o m e  [  G         -w q g g   c o n u m b e r v a r i a t i o n r e v e a l s u b i u i t i n a n d n e u r o n a l e n e s             p y q g   [ ] ( ) : J . N a t u r e, 2 0 0 9, 4 5 9 7 2 4 6 5 6 9 5 7 3. - , 2 0]  K u m a r RA, K a r a M o h a m e d S, S u d i J e t a l. R e c u r r e n t  [         i n a u t i s m[ J] . H u m  M o l G e n e t, 1 6 1 1. 2m i c r o d e l e t i o n s       p ( ) : 2 0 0 8, 1 7 4 6 2 8 6 3 8. - , 2 1] o r e n o e u c a D, M u l l e J K a m i n s k E, e t a l. D e l e t i o n  [  M -D -L       y   1 7 1 2i s a r e c u r r e n t c o n u m b e r v a r i a n t t h a t c o n f e r s h i h               q p y g   r i s k o f a u t i s m a n d s c h i z o h r e n i a[ J] . Am  J  H u m  G e n e t,         p ( ) : 2 0 1 0, 8 7 5 6 1 8 6 3 0. - , 2 2] h a m a n NH, E s t e s A, M u n s o n J e t a l. G e n o m e s c a n f o r  [  C         -   p I Q d i s c r e a n c i n a u t i s m: e v i d e n c e f o r l o c i o n c h r o m o s o m e s             p y   [ ] ( ) : 1 6 J . H u m  G e n e t, 2 0 1 1, 1 2 9 1 5 9 7 0. 1 0a n d   - ] 2 3 a D, S a l a k i n a D, J a w o r s k i J M, e t a l. A i d e a s e n o m e  [  M           -w   - y g s o c i a t i o n s t u d o f a u t i s m r e v e a l s a c o mm o n n o v e l r i s k l o c u s                 y   [ ] ( ) : 5 1 4. 1 J . A n n  H u m  G e n e t, 2 0 0 9, 7 3 3 2 6 3 2 7 3. a t   - p ] 2 4 e i s s L A, A r k i n D E. A e n o m e i d e l i n k a e a n d a s s o c i a  [  W     -w       - g g g   ] t i o n s c a n r e v e a l s n o v e l l o c i f o r a u t i s m[ J . N a t u r e, 2 0 0 9, 4 6 1             ( ) : 7 2 6 5 8 0 2 8 0 8. - 2 5] n n e R, K l e i L, P i n t o D, e t a l. A i d e s c a n f o r e n o m e  [  A         -w     y g   ] c o mm o n a l l e l e s a f f e c t i n r i s k f o r a u t i s m[ J . H u m  M o l G e n-           g   ( ) : e t, 2 0 1 0, 1 9 2 0 4 0 7 2 4 0 8 2. - 2 6] o u r e r o n T. A s n a t i c t r e k t o a u t i s m[ J] . C u r r O i n  [  B             g y p p ( ) : 2 0 0 9, 1 9 2 2 3 1 2 3 4. N e u r o b i o l, - ] 2 7 u r a n d CM, B e t a n c u r C, B o e c k e r s TM, e t a l. M u t a t i o n s i n  [  D           e n e e n c o d i n t h e s n a t i c s c a f f o l d i n r o t e i n S HANK 3 t h e           g g y p g p     a r e a s s o c i a t e d w i t h a u t i s m s e c t r u m d i s o r d e r s[ J] .N a t           p ( ) : G e n e t, 2 0 0 7, 3 9 1 2 5 2 7. - 收稿日期 : 2 0 1 2 0 1 1 9 - - 本刊网址 : www. c c h c . n e t j通路和儿童孤 独 症 相 关 性 的 研 究 成 为 新 的 热 点 , 其 中 NR X N 1, N L GN 3, N L GN 4以及 S HANK 3基因 与A S D 表现出 的 谷 氨 酸 突 触 异 常 密 切 相 关 。

谷 氨 酸功能缺陷或缺失在既往儿童孤独症和其他发育障 碍的研究中都有报道 , 它直接参与了认知功能 , 如记2 6] 。

另外 , 在上述4个基因上也发现了与 忆和学习 [ 2 7] 。

S 儿童 孤 独 症 相 关 的 罕 见 突 变 的 存 在 [ F AR I -/ / G E N E 是一个 关 于 A S D 候选基因的网站( h t t p: / ) , 其中儿童 孤 独 症 相 关 的 候 选 基 因 e n e . s f a r i . o r g g 都被给予了详 细 的 注 解 , 以及它们在分子水平上的 最新功能 。

上表列出了部分已知的和公认的儿童孤 独症基因 。

从目前 儿 童 孤 独 症 的 分 子 遗 传 学 研 究 结 果 来 看, 无论是基因 组 扫 描 , 还 是 候 选 基 因 筛 查, 有越来 越多的阳性发现陆续报道 , 但所得结果并不一致 , 可 以稳定重复的却很有限 , 仍有约 7 0 %~ 8 0 % 的儿童孤 独症有关的遗传学变化还有待进一步深入的研究 。

[ 参 考 文 献 ]1] o a s t r o A, B e n v e n u t o A, G a l a s s o C, e t a l. A u t i s m s e c  [  L -C           - p t r u m d i s o r d e r s a s s o c i a t e d w i t h c h r o m o s o m a l a b n o r m a l i t i e s           [ ] : J . R e s e a r c h i n  A u t i s m  S e c t r u m  D i s o r d e r s, 2 0 1 0, 4( 3)   p 3 1 9 3 2 7. - 2] a t a c z a k HV. T h e o r e t i c a l a s e c t s o f a u t i s m: c a u s e s a r e  [  R         --   - j p ] ( ) : v i e w[ J . J I mm u n o t o x i c o l, 2 0 1 1, 8 1 6 8 7 9.   - ] , 3 z e n HM, H o J W, H o x J J e t a l. M i n o r a n o m a l i e s h s i c a l  [  O           g p p y   [ ] ( ) : a u t i s m: a m e t a a n a l s i s J . M o l P s c h i a t r 2 0 1 0, 1 5 3 i n     -   y y y, 3 0 0 3 0 7. - 4] i n t a s C, P e r s i c o AM. A u t i s t i c a n d t e s h e n o t e s e n e t i c  [  L             - p y p g : e n e t i c i s t[ t i n s t a t e o f t h e a r t f o r t h e c l i n i c a l J] . J  M e d - - -         g g ( ) : G e n e t, 2 0 0 9, 4 6 1 1 8. - ] 5 r k a n a c Z, R a s k i n d  WH, K i n B H. P h a r m a c o l o a n d e n e t  [  B     - g g y g     [ ] i c s o f a u t i s m: i m l i c a t i o n s f o r d i a n o s i s a n d t r e a t m e n t J .             p g ( ) : P e r  M e d, 2 0 0 8, 5 6 5 9 9 6 0 7. - ] 6 r e i t a CM, S t a a l W, K l a u c k S M, e t a l. G e n e t i c s o f a u t i s t i c  [  F           g   : d i s o r d e r s r e v i e w a n d c l i n i c a l i m l i c a t i o n s[ J] . E u r C h i l d         p ( ) : A d o l e s c P s c h i a t r 2 0 1 0, 1 9 3 1 6 9 1 7 8.   - y y, ] 7 r e i t a CM. T h e e n e t i c s o f a u t i s t i c d i s o r d e r s a n d i t s c l i n i c a l  [  F               g g   : r e l e v a n c e a r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r e[ J] . M o l P s c h i a t r           y y, ( ) : 2 0 0 7, 1 2 1 2 2 2. - ] , 8 e b a t J L a k s h m i B, M a l h o t r a D, e t a l. S t r o n a s s o c i a t i o n o f  [  S           g   ] d e n o v o c o n u m b e r m u t a t i o n s w i t h a u t i s m[ J . S c i e n c e,           p y   ( ) : 2 0 0 7, 3 1 6 5 8 2 3 4 4 5 4 4 9. - ] 9 i n t o D, P a n a m e n t a AT, K l e i L, e t a l. F u n c t i o n a l i m a c t o f  [  P             g p l o b a l r a r e c o n u m b e r v a r i a t i o n i n a u t i s m s e c t r u m d i s o r               - g p y p   [ ] ( ) : d e r s J . N a t u r e, 2 0 1 0, 4 6 6 7 3 0 4 3 6 8 3 7 2. - ] 1 0 a r s h a l l C R, N o o r A, V i n c e n t J B, e t a l. S t r u c t u r a l v a r i a t i o n  [  M           o f c h r o m o s o m e s i n a u t i s m s e c t r u m d i s o r d e r[ J] . Am  J           p ( ) : H u m  G e n e t, 2 0 0 8, 8 2 2 4 7 7 4 8 8. - ] , , 1 1 a n d e r s S J S e n c i c e k AG, V a n e s s a H u s e t a l. M u l t i l e r e  [  S           - p , c u r r e n t e o v o NV s i n c l u d i n u l i c a t i o n s f h e  d  n  C  o  t g p  d

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